Dünyanın en eski şehirlerinden biri olan Kayseri (eski Mazaka, Kaisareia), klasik çağlarda Kapadokya adı verilen bölgededir. Kızılırmağın güneyinde bulunan bu bölge, Tuz gölünden Fırat nehrine kadar uzanır. İpek yolu buradan geçer. Bu nedenle her çağda tüm ulusların ilgisini çekmiş ve pek çok uygarlıkların beşiği olmuştur. Kayseri, M.Ö. 4000 ile M.S. 2000 olmak üzere 6000 yıllık bir tarihe sahiptir. M.Ö. 2000 yıllarında Anadolu’ya gelen Hititler, Kayseri’ye 22 km uzaklıkta bulunan Kültepe (Kaniş) şehrini kurmuşlardır. Kültepe, Kayseri ovasının en büyük şehri ve Anadolu’nun en büyük höyüklerinden biridir. Kültepe’nin hemen yanında yer alan Karum’da (Pazarşehir) yapılan kazılarda bu döneme ait çivi yazısı ile çeşitli yazılı tabletler bulunmuş ve bu tabletlerden Asurlu tüccarlarla Hititli yerliler arasındaki ticari ilişkilere ait bilgiler elde edilmiştir. Kültepe, M.Ö. 4000 yılından Roma devri sonuna kadar devamlı olarak yerleşme görmüştür.

Kayseri’nin 68 km kuzeydoğusunda, dağlık bir bölgede Helenistik ve Roma dönemlerinde uzun süre önemli bir kale olarak kullanılan Kululu adlı bir yerleşim yeri daha kurulmuştur. Kültepe ve Kululu, Tabal Krallığının da önemli şehirlerindendir. M.Ö. 11 ve 7’nci yüzyıllarda ise bu krallığın merkezi, Erciyes’in eteğinde yer alan Mazaka şehridir. M.Ö. 6 ve 5’inci yüzyıllarda bu bölge, Med ve Perslerin egemenliğindedir.

Bağımsız Kapadokya Krallığı M.Ö. 280 yıllarında kurulmuştur. Başkenti yine Mazaka’dır ve bu dönemde 400 bin nüfuslu büyük bir şehirdir.

M.S. 17 yılında Roma eyaleti haline gelen bu bölgenin yönetimi için Roma’dan vali gönderilmiştir. Yeni eyaletin başkenti Kaisareia’dır (eski Mazaka). Bugünkü Kayseri, adını o dönemde Latince bir isim olan Kaisareia’dan almıştır.

395 yılında Doğu Roma (Bizans) İmparatorluğu içerisinde kalan Kaisareia, politik alanda olmasa bile ticaret alanındaki önemini günümüze kadar koruyabilmiştir. Kaisareia, nüfusu 400 bin olan ve saray, kitaplık, misafirhaneler, cüzzam hastanesi, kilise gibi yapıların bulunduğu büyük bir şehir konumundadır.

691 ve 721 yıllarında Kayseri, kısa sürelerle Arapların akınına uğramış ve 1071 yılında Malazgirt zaferinden sonra Türk topraklarına katılmıştır.

1127 yılında Danişmendlilerin, 1162 yılında ise Anadolu Selçuklularının olan şehir, Selçuklular zamanında Konya’dan sonra ikinci başkent olmuştur. 1244 yılında İlhanlıların saldırısına uğramış, bir süre Moğol-İlhanlı valilerince yönetilmiştir.

Kayseri, 1343 yılında Eretna Beyliğinin, 1398 yılında Osmanlıların eline geçmiştir. 1402 yılında Ankara savaşından sonra Karamanoğullarının ve Dulkadiroğullarının olan şehir, 1515 yılında Yavuz Sultan Selim’in İran seferi dönüşünde Dulkadiroğullarından alınarak kesin olarak Osmanlı İmparatorluğu’na bağlanmıştır.

Kayseri, Osmanlı İmparatorluğu döneminde, önce Karaman, sonra Ankara eyaletine bağlı sancak, daha sonra da Cumhuriyet’in kuruluşu ile birlikte vilayet merkezi olmuştur.